Vol.1 治療の有効性の証明（免疫細胞治療のエビデンス）

「エビデンス」という言葉をご存じでしょうか？　
あまりお聞き馴染みのない言葉かもしれません。これは、証拠・根拠・証明などを意味するevidenceという外来語に由来しています。

そして医療におけるエビデンスとは、治療効果の証明、つまり、「ある治療法や薬が有効と言える証明・証拠」のことをいいます。エビデンスを検証するプロセスは、実際に患者さんに医療を施し、その結果を検証する、いわゆる“臨床研究”により築かれていくものです。

では、免疫細胞治療のエビデンスはどうなのでしょうか？　
他のがんに対する医薬品と比べて、どうなのでしょうか？
今回は、このあたりのお話をしたいと思います。

免疫細胞治療に関する有効性を示す論文は数多く存在する

先程も申し上げた通り、エビデンスは臨床研究により築かれていくものです。
あの治療はエビデンスが「ある」、この治療はエビデンスが「ない」、といった議論がなされることがありますが、そういった単純な二元論で語れるものではなく、エビデンスのレベルは複数段階で評価されます。そのレベルは、その臨床研究がいかに偏りがなく、信頼性があるかによって決まります。
少し専門的な話になりますが、一般には下記のようなエビデンスレベルに分類されています。上にあるものほど、エビデンスの質が高いとされています。

Ⅰ	システマティック・レビュー／randomized controlled trial（RCT）のメタアナリシスによるエビデンス＝研究の対象者をランダムに2つのグループに分け、一方には評価しようとしている治療を行い、もう片方には行わないことで双方を比較する“ランダム化比較試験”を元に、複数の研究データを検証して結論を導き出したエビデンス
Ⅱ	1つ以上のランダム化比較試験によるエビデンス
Ⅲ	非ランダム化比較試験によるによるエビデンス
Ⅳa	分析疫学的研究（コホート研究）によるエビデンス
Ⅳb	分析疫学的研究（症例対照研究、横断研究）によるエビデンス
Ⅴ	記述研究（症例報告やケースシリーズ）によるエビデンス
Ⅵ	患者データに基づかない、専門委員会や専門家個人の意見によるエビデンス

出典：国立がんセンター情報サービスの記載を一部改編（http://ganjoho.jp/med_pro/med_info/guideline/guideline.html）

現在、公的保険が適用されている医薬品の多くは、研究の対象者をランダムに2つのグループに分け、一方には評価しようとしている治療を行い、もう片方には行わないことで双方を比較するランダム化比較試験を経て、有効性が評価されているものです。したがって、その多くはエビデンスレベルで言えば上から二番目の「Ⅱ」ということになります。

免疫細胞治療に関する臨床研究は、当院で行われたものを含め、国内、国外で広く行われてきました。有効性を示す結果が得られた研究も数多くありますが、その多くはランダム化（無作為化）比較試験ではありません。これらはエビデンスレベル分類では「III」までということになります。

それらの研究結果は、「免疫細胞治療を受けた患者さんでは生存期間が標準治療だけを受けた患者さんで報告されている期間より長かった」あるいは「免疫細胞治療を受けていない過去の同じ病気、同じ進行期の患者さんの生存期間より長いといった」といったものになります。

一方、数は限られますが、ランダム化比較試験を行った研究もあります。
肺がんに関して2016年に興味深い論文が報告されました。「JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY」という、米国臨床腫瘍学会（ASCO）の機関誌であり、世界でもっとも権威のあるがん治療に関する学術誌に発表された論文（Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis）です。

この論文では、過去に報告された肺がんに対する免疫細胞治療やがんワクチンなど18のランダム化比較試験（対象患者数6,756人）を行った結果をまとめて解析しています。免疫細胞治療においては、当院で実施しているものと同様の活性化自己リンパ球療法（アルファ・ベータT細胞療法）や樹状細胞ワクチンが行われました。この論文では、解析の結果は、免疫細胞治療やがんワクチンによって病気の進行が抑えられ、生存期間が延長する、さらにはがんワクチンより免疫細胞治療がより有効であると結論づけられています。この論文によるエビデンスレベルはもちろん、最高位の「Ⅰ」ということになります。

このようなシステマティック・レビュー（文献や研究データをくまなく調査し、分析を行うこと）は肺がんに限らず、腎臓がんや胃がんなどでも行われています。肺がんと同様に、免疫細胞治療（活性化自己リンパ球療法など）により生存期間が延長するという結果が得られ、複数の論文でこれまでに報告されてきています。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5298411/
http://www.celltherapyjournal.org/article/S1465-3249(16)30403-0/abstract
https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/imt.16.10

本邦で行われたランダム化比較試験

本邦でも免疫細胞治療のランダム化比較試験は行われてきており、代表的なものは肝臓がん、肺がんで、最近、追試の結果も報告されています。
比較的、早期のがんの場合は手術で切除して治せる場合も少なくありません。しかし、手術できた患者さんでも、その後、再発して不幸な経過を辿る方も少なくありません。特に肺がんや肝臓がんでは再発する方が多く、肺がんでは手術できた場合でも半数くらい、肝臓がんでも最終的には70％くらいの方が再発し、不幸な経過を辿ると言われています。そのために、再発する方をできるだけ減らそうという目的で手術とともに他の治療が行われます。多くは抗がん剤が使用されます。
しかし、副作用の強い抗がん剤の場合は問題もあります。手術以外に何も治療をしなくとも、一定の割合の方は再発しません。抗がん剤を手術とともに全員に使うとすると、もともと、再発しない方も不要な抗がん剤治療を受けることになります。もちろん、抗がん剤をやっておけば、再発はゼロになるというわけではなく、あくまでも再発する方が多少なりとも減少するだけです。中には抗がん剤治療を受けたくないという方がいらしても不思議ではありません。
再発を減らし生存率を上げられるかを調べるのは非常に大変な臨床試験を行う必要があります。たとえば、ある手術を行う患者さんに免疫細胞治療も行い、その方がずっと10年先まで再発しなかったとしても、もともと、手術だけでも再発しなかったのか、再発するのが免疫細胞治療で抑えられたのかは判断できません。再発率を減らし、生存率を上げる効果があるか調べるには、ランダム化比較試験を行うことが必要になります。
すなわち、手術を受ける患者さん、多数例にくじ引きをして半数の方には免疫細胞療法を行い、残りの半数の方は行なわず、その後、5年から10年くらい再発したか、生存しているかどうかを追跡調査して、免疫細胞療法を行った場合に再発せず、生存している方が多いということを証明する必要があります。極めて大変な時間と労力を要する試験になります。

しかし、このような試験は肝臓がんや肺がんで日本国内でも過去に行われており、いずれも免疫細胞療法を行った場合に再発が減少する、すなわち、再発を減らす効果があることが報告されています。最初の報告は1997年と2000年に肺がんと肝臓がんに関して権威有る学術誌として有名なCancerとLancetに掲載されました。
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1097-0142(19970701)80:1%3C42::AID-CNCR6%3E3.0.CO%3B2-H/full
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11022927
その後にこの２つの結果は追試が行われ、２つとも2015年に結果が論文で報告されています。追試した結果も同じく免疫細胞治療が再発を減少させました。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4282697/
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508515003054

ランダム化比較試験によるエビデンスがどこまで患者さんの役に立つか

免疫細胞治療の有効性に関して、ランダム化比較試験を含めたエビデンスについてここまで解説しました。ところで、ランダム化比較試験において生存期間の延長という結果が得られたならば、すべての患者さんに当てはめてその治療を実行すべきなのかというと、かならずしも、そうではありません。このような臨床試験では選択基準、除外基準を設けてある条件下で患者さんを集めます。その条件を満たした患者さんにおいて、治療を施した集団の生存期間の平均値（中央値）の方が治療を施さない集団のものより長いという事実を示しているに過ぎません。実際は個々の患者さんへの対応はこの試験のデータを踏まえて、何が最適な治療かを個別に決めていくことが必要です。

試験での選択基準は年齢の制限もありますし、全身状態、予測される余命の長さなど様々な条件があります。行われた試験の選択基準からはずれる患者さんの場合はそもそも治験の結果はあてはまらないことになります。また、治療が効いて生存期間を延ばすか否かは様々な要素が関係します。

たとえば、副作用の出現程度は様々ですが、副作用が強く出る場合、生存期間を延長させることに不利に働きます。というのは副作用によって栄養状態が悪くなったり、内臓が障害を受けたり、また、治療が予定通り行えないこともあるからです。副作用が強く出る患者さんだけ集めて試験を行ったら、生存期間の延長が証明できたかというと、これは甚だ疑問です。また、たとえば、抗がん剤などの場合、ファーストライン（初回治療）として行う場合と、ファーストライン、セカンドラインが無効でサードラインとして行う場合では治療効果は全く異なります。サードライン、フォースラインの化学療法の臨床試験はロンサーフなど一部を除いてほとんど、行われておりません。臨床試験の結果はそこまでを証明しているわけではありません。

しかし、実際の現場ではフォースラインの化学療法などはエビデンスなく、効果が不明瞭なまま実施されており、抗がん剤の場合は時には致死的な副作用が出現することも稀ではありません。

私どもは免疫細胞療法においてはランダム化比較試験は行っておりませんが、後方視的研究（過去のデータを遡って調査する研究）を行ってきております。肺がんに関しては、多くの中核病院の肺がんを専門とする医師と統計学の専門家にも入って頂き、共同研究を行いました。背景を同じくする標準治療のみを受けた患者さんと、標準治療に加えて免疫細胞療法も受けた患者さんの生存期間を比較しました。その結果、免疫細胞療法を受けた患者さんの生存期間が有意に長かったことを論文で報告しました（Extended survival observed in adoptive activated T lymphocyte immunotherapy for advanced lung cancer: results of a multicenter historical cohort study）。
胃がんについても生存期間を解析し2017年に論文発表しています。

現在、他のがんについても解析を進めており、また、婦人科腫瘍についても複数の大学病院の婦人科と研究会を作り、その治療成績について近々、論文報告する予定です。

免疫細胞治療は重篤な副作用が発生する可能性は極めて小さく、その意味で、重篤な副作用が発生する可能性がある他の標準治療と比べ利点があると言えます。

治療の選択はランダム化比較試験の結果を参考に、個々の患者さん毎に個別に慎重に決めていく必要があることは言うまでもありません。もちろん、患者さんの意志、考え方も最大限に尊重すべきです。「副作用を考えると多少の延命は望まない」という言葉はよく聞きますが、がん治療に携わる医療者でも抗がん剤治療には消極的な場合が少なくないと報告（https://medical-tribune.co.jp/news/2017/0609508917/）されています。